【研究概要】

生物にとって,その遺伝情報を担うゲノムDNAを細胞から細胞へ、親から子へと正確に伝え維持することは最も基本的な生物学的機能であるが、ゲノムDNAやその前駆体であるヌクレオチドは、酸素呼吸の過程で必然的に発生する活性酸素や生体防御のために生体が能動的に産生する活性酸素によって酸化される危険に常に曝されている。活性酸素に曝されたDNAやヌクレオチドは様々な酸化的化学修飾を受けるが、このような酸化損傷は修復、除去されないと突然変異を引き起こすことで細胞のがん化の原因となり、あるいは細胞死を引き起こすことでパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の原因になると考えられるが、その詳細な分子機序は不明である。本分野では、活性酸素による非増殖性細胞の障害として「脳・神経細胞死」に、また増殖性細胞の障害として「突然変異と発がん」に注目して「活性酸素によるゲノム障害とその防御機構」の解明を目指し、以下の研究成果を挙げている。

@ 様々な脳ストレスに応答して活性化されるFosb遺伝子の欠損マウスの解析から、Fosbの欠損が成体脳海馬における神経新生の顕著な低下と自然発生てんかん、うつ様行動を引き起こすことを明らかにした。この結果は、FOSB遺伝子の機能異常がてんかん患者における高頻度のうつ発症の原因となる可能性を示唆するものである。さらに、Fosb遺伝子がミクログリアにおいて補体受容体C5aR1の発現の調節を介して、脳内炎症応答を制御することを明らかにした。また、筋萎縮性側索硬化症モデルマウスにおいてFosb遺伝子の下流で発現制御を受けるガレクチン-1が運動神経の軸索腫大部に沈着することを明らかにした。

A 代表的な酸化塩基である8-オキソグアニン(8-oxoG)がほ乳動物の生殖細胞における自然突然変異と発がんの原因となることを明らかにし、MTH1、OGG1、MUTYHがその抑制に果たす役割を解明した。さらに、 MTH1とOGG1は8-oxoGのゲノム蓄積を回避することで細胞死を抑制するが、MUTYHは8-oxoGに対合したアデニンの塩基除去修復を介して細胞死を誘導することを明らかにした。MUTYH依存性の細胞死は、8-oxoGを蓄積した前がん細胞を排除し、発がん抑制機構として機能する。一方、酸化ストレスに曝された脳ではMUTYHは神経細胞死やミクログリオーシスの誘導を介して神経変性を誘発する。 網膜色素変性症モデルマウスの解析から、ヌクレオチドプールに蓄積した8-oxo-dGTPが網膜色素変性の原因となることを明らかにした。

B 近年、糖尿病がアルツハイマー病を含む認知症の危険因子となることが報告され、その結果認知症高齢者が増加している可能性が示唆されているが、なぜ糖尿病がアルツハイマー病の危険因子となるのかその分子メカニズムは不明であった。当分野では、九州大学で50年間にわたって継続されている久山町研究に献体された方の死後脳を用いて遺伝子発現プロファイルの解析を進めてきた。その結果、アルツハイマー病患者脳では、アミロイドβ産生や神経原線維変化ではじまるアルツハイマー病特有の病理変化により脳内のインスリン・シグナリング系が破綻していることを発見した。インスリン・シグナリング系が破綻したアルツハイマー病患者の脳は代謝障害や炎症反応に起因する様々なストレスに対して著しく脆弱となる。このような状況下で末梢のインスリン抵抗性または糖尿病を発症するとさらにアルツハイマー病の病態が悪化し、その進行が促進されると考えられる。

 

【Major Publications】

1. Leon J, Sakumi K, Castillo E, Sheng Z, Oka S, Nakabeppu Y, 8-Oxoguanine accumulation in mitochondrial DNA causes mitochondrial dysfunction and impairs neuritogenesis in cultured adult mouse cortical neurons under oxidative conditions. Sci Rep 6: 22086, 2016

2. Kobayakawa Y, Sakumi K, Kajitani K, Kadoya T, Horie H, Kira J, Nakabeppu Y, Galectin-1 deficiency improves axonal swelling of motor neurones in SOD1(G93A) transgenic mice. Neuropathol Appl Neurobiol 41: 227-244, 2015

3. Altered Expression of Diabetes-Related Genes in Alzheimer's Disease Brains: The Hisayama Study. Hokama M, Oka S, Leon J, Ninomiya T, Honda H, Sasaki K, Iwaki T, Ohara T, Sasaki T, LaFerla FM, Kiyohara Y, Nakabeppu Y. Cereb Cortex 24:2476-2488. 2014.

4. Ohno M, Sakumi K, Fukumura R, Furuichi M, Iwasaki Y, Hokama M, Ikemura T, Tsuzuki T, Gondo Y, Nakabeppu Y, 8-oxoguanine causes spontaneous de novo germline mutations in mice. Sci Rep 4: 4689, 2014

5. MUTYH, an adenine DNA glycosylase, mediates p53 tumor suppression via PARP-dependent cell death. Oka S, Leon J, Tsuchimoto D, Sakumi K, Nakabeppu Y. Oncogenesis 3:e121, 2014.

6. Fosb gene products contribute to excitotoxic microglial activation by regulating the expression of complement C5a receptors in microglia. Nomaru H, Sakumi K, Katogi A, Ohnishi YN, Kajitani K, Tsuchimoto D, Nestler EJ, Nakabeppu Y. Glia 62: 1284-1298, 2014.

7. fosB-Null Mice Display Impaired Adult Hippocampal Neurogenesis and Spontaneous Epilepsy with Depressive Behavior. Yutsudo N, Kamada T, Kajitani K, Nomaru H, Katogi A, Ohnishi YH, Ohnishi YN, Takase K, Sakumi K, Shigeto H, Nakabeppu Y. Neuropsychopharmacology 38:895-906, 2013.

8. 8-Oxoguanine causes neurodegeneration during MUTYH-mediated DNA base excision repair. Sheng Z, Oka S, Tsuchimoto D, Abolhassani N, Nomaru H, Sakumi K, Yamada H, Nakabeppu Y. J Clin Invest 122, 4344-4361. 2012.

9. MutT homolog-1 attenuates oxidative DNA damage and delays photoreceptor cell death in inherited retinal degeneration. Murakami Y, Ikeda Y, Yoshida N, Notomi S, Hisatomi T, Oka S, De Luca G, Yonemitsu Y, Bignami M, Nakabeppu Y, Ishibashi T. Am J Pathol 181:1378-1386, 2012.

10. FosB is essential for the enhancement of stress tolerance and antagonizes locomotor sensitization by ΔFosB. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. Biol Psychiatry 70: 487-495, 2011.

11. NUDT16 is a (deoxy)inosine diphosphatase, and its deficiency induces accumulation of single-strand breaks in nuclear DNA and growth arrest. Iyama T, Abolhassani N, Tsuchimoto D, Nonaka M, Nakabeppu Y. Nucleic Acids Res 38: 4834-43, 2010.

12. NUDT16 and ITPA play a dual protective role in maintaining chromosome stability and cell growth by eliminating dIDP/IDP and dITP/ITP from nucleotide pools in mammals. Abolhassani N, Iyama T, Tsuchimoto D, Sakumi K, Ohno M, Behmanesh M, Nakabeppu Y. Nucleic Acids Res 38: 2891-903, 2010.

13. ITPase-deficient mice show growth retardation and die before weaning. Behmanesh M, Sakumi K, Abolhassani N, Toyokuni S, Oka S, Ohnishi YN, Tsuchimoto D, Nakabeppu Y. Cell Death Differ 16: 1315-4322, 2009.

14. Two distinct pathways of cell death triggered by oxidative damage to nuclear and mitochondrial DNAs. Oka S, Ohno M, Tsuchimoto D, Sakumi K, Furuichi M, Nakabeppu Y. EMBO J 27: 421-432, 2008.

15. Oxidation of mitochondrial deoxynucleotide pools by exposure to sodium nitroprusside induces cell death. Ichikawa J, Tsuchimoto D, Oka S, Ohno M, Furuichi M, Sakumi K, Nakabeppu Y. DNA Repair 7: 418-30, 2008.

16. A genome-wide distribution of 8-oxoguanine correlates with the preferred regions for recombination and single nucleotide polymorphism in the human genome. Ohno M, Miura T, Furuichi M, Tominaga Y, Tsuchimoto D, Sakumi K, Nakabeppu Y. Genome Res 16: 567-75, 2006.

17. MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, protects the dopamine neurons from oxidative damage in nucleic acids caused by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Yamaguchi H, Kajitani K, Dan Y, Furuichi M, Ohno M, Sakumi K, Kang D, Nakabeppu Y. Cell Death Differ 13: 551-63, 2006.

18. MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, suppresses the accumulation of oxidative damage of nucleic acids in the hippocampal microglia during kainate-induced excitotoxicity. Kajitani K, Yamaguchi H, Dan Y, Furuichi M, Kang D, Nakabeppu Y. J Neurosci 26: 1688-1698, 2006.

19. Up-regulation of hMUTYH, a DNA repair enzyme, in the mitochondria of substantia nigra in Parkinson's disease. Arai T, Fukae J, Hatano T, Kubo S, Ohtsubo T, Nakabeppu Y, Mori H, Mizuno Y, Hattori N. Acta Neuropathol 112: 139-45, 2006.

20. Growth retardation and dyslymphopoiesis accompanied by G2/M arrest in APEX2-null mice. Ide Y, Tsuchimoto D, Tominaga Y, Nakashima M, Watanabe T, Sakumi K, Ohno M, Nakabeppu Y. Blood 104: 4097-4103, 2004.

21. An oxidized purine nucleoside triphosphatase, MTH1, suppresses cell death caused by oxidative stress. Yoshimura D, Sakumi K, Ohno M, Sakai Y, Furuichi M, Iwai S, Nakabeppu Y. J Biol Chem 278: 37965-37973, 2003.

22. A molecular basis for the selective recognition of 2-hydroxy-dATP and 8-oxo-dGTP by human MTH1. Sakai Y, Furuichi M, Takahashi M, Mishima M, Iwai S, Shirakawa M, Nakabeppu Y. J Biol Chem 277:8579-8587, 2002.

23. Impairment of mitochondrial DNA repair enzymes against accumulation of 8-oxo-guanine in the spinal motor neurons of amyotrophic lateral sclerosis. Kikuchi H, Furuta A, Nishioka K, Suzuki SO, Nakabeppu Y, Iwaki T. Acta Neuropathol 103: 408-14, 2002.

24. Expression of 8-oxoguanine DNA glycosylase is reduced and associated with neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease brain. Iida T, Furuta A, Nishioka K, Nakabeppu Y, Iwaki T. Acta Neuropathologica 103: 20-25, 2002.

25. Expression of hMTH1 in the hippocampi of control and Alzheimer's disease. Furuta A, Iida T, Nakabeppu Y, Iwaki T. Neuroreport 12: 2895-9, 2001.

26. Accumulation of 8-oxo-2'-deoxyguanosine and increased expression of hMTH1 protein in brain tumors. Iida T, Furuta A, Kawashima M, Nishida J, Nakabeppu Y, Iwaki T. Neuro Oncol 3: 73-81, 2001.

28. Increased 8-oxo-dGTPase in the mitochondria of substantia nigral neurons in Parkinson's disease.Shimura-Miura H, Hattori N, Kang D, Miyako K, Nakabeppu Y, Mizuno Y. Ann Neurol 46: 920-4, 1999.